Wnt ингибитор, уничтожающий стволовые клетки колоректального рака.

August 30, 2016

 

Команда исследователей, из National Cancer Center (NCC), the RIKEN Center for Life Science Technologies (CLST), и Carna Biosciences Inc. совместно анонсировали разработку нового низкомолекулярного Wnt ингибитора, получившего название NCB-0846. Сигнальный Wnt путь является ключевым в развитии стволовых клеток рака. Ингибитор может стать новым направлением в лечении пациентов с колоректальным раком, рефрактерным к лекарственной терапии.

Колоректальный рак – одна из основных причин онкологической летальности во всем мире: около 700 000 случаев ежегодно. Более 90% опухолей этой локализации несут в себе мутации в генах, участвующих в Wnt сигнальном пути, например, ген-супрессор семейного полипоза толстой кишки (APC), который играет важную роль в Wnt активации. Это, в свою очередь, приводит к росту стволовых клеток опухоли, которые по своей природе не чувствительны к традиционной химиотерапии. Таким образом, препараты, которые блокируют Wnt сигнальный путь, способны уничтожать стволовые клетки опухоли и вылечивать пациента. Однако, несмотря на огромное количество данных и солидные инвестиции в исследования и разработки, ни один Wnt ингибитор так и не был внедрен в повседневную практику онколога.

В предшествующих исследованиях NCC были проанализированы составляющие T-клеточного фактора 4 (TCF4) и β-катенин транскрипционный комплекс, а так же найдены Traf2- и Nck-интерактивные киназы (TNIK) как необходимые регуляторные компоненты TCF4/β-катенинового комплекса. TNIK участвуют в регуляции Wnt сигнального пути внутри клетки практически на всех этапах. Было высказано предположение, что их ингибирование будет блокировать сигнал, необходимый для начала деления, даже в тех случаях, когда клетки содержат мутированный ген APC.

Ученые из NCC и Carna проверили библиотеку киназ-ориентированных соединений методом пошаговой оптимизации, что и привело к открытию NCB-0846. Это соединение может подавлять киназную активность TNIK до IC50 20 нМ*. Рентгеновский структурный анализ, выполненный RIKEN CLST, подтвердил, что NCB-0846 связывает TNIK в неактивную структуру, и этого достаточно, чтобы подавить Wnt. 

NCB-0846 в пероральной форме подавлял рост опухоли в опытах на PDTX моделях**. NCB-0846 угнетал активность стволовых клеток колоректального рака и их способность экспрессировать маркеры.

Dr. Tesshi Yamada, глава Отдела химиотерапии и клинических испытаний исследовательского института NCC: «Эти результаты перспективны и вдохновили нас, особенно если принять во внимание трудности, связанные с изучением этого сигнального пути. Вскоре мы надеемся провести клинические испытания на базе NCC клиник». NCB-0846 сейчас на стадии преклинических испытаний, после чего будет подана IND (Investigational New Drug) заявка в FDA.

Исследование опубликовано в Nature Communications.

 

*IC50 – это концентрация ингибитора, при которой активность фермента составляет 50% от исходной. Измеряется в Молях (nM - наномоль)

 

**PDTX модель или Patient derived tumor xenograft – иммунодефицитные мыши с имплантированными клетками злокачественных опухолей человека.

 

Nature Communications 7, Article number: 12586  doi:10.1038/ncomms12586

http://www.nature.com/articles/ncomms12586